12-Adrenergic Agonists & Antagonists



There is document - 12-Adrenergic Agonists & Antagonists available here for reading and downloading. Use the download button below or simple online reader.
The file extension - PDF and ranks to the Documents category.


325

views

on

Extension: DOC

Category:

Documents

Pages: 1

Download: 57



Sharing files


Tags
Related

Comments
Log in to leave a message!

Description
Download 12-Adrenergic Agonists & Antagonists
Transcripts
ANTAGONIS & AGONIS ADRENERGIK BAB 12 ANTAGONIS & AGONIhS ADRENERGIK KATA-KATA KUNCI 1 Agonis direk berikatan dengan reseptor sedangkan agonis indirek meningkatkan aktivitas neurotransmitter endogen Mekanisme kerja indirek meliputi peningkatan pelepasan dan penurunan reuptake dari norepinefrin 2 Efek primer dari fenilefrin adalah konstriksi perifer dengan timbulnya resistensi vaskuler sistemik dan tekanan darah arteri secara konkomitan 3 Klonidin digunakan untuk menurunkan anestesi dan kebutuhan analgesik dan menimbulkan sedasi serta anxiolysis 4 Efedrin umumnya digunakan sebagai vasopressor selama anestesia Contohnya, efedrin bekerja sebagai pembanding sementara karena penyebab hipotensi diketahui dan diulang kembali 5 Dosis kecil dari dopamin (≤ 2 µg/kg/mnt) memiliki efek adrenergik minimal tapi mengaktivasi reseptor-reseptor dopaminergik Stimulasi dari reseptor nonadrenergik (terutama reseptor-reseptor DA1) memvasodilatasi pembuluh darah ginjal dan meningkatkan diuresis 6 Efek terbaik dari keseimbangan oksigen myocardial membuat dobutamin menjadi pilihan terbaik untuk pasien-pasien dengan kombinasi dari gagal jantung kongesti dan penyakit-penyakit arteri koroner, terutama jika resistensi vaskuler perifer dan denyut jantung telah meningkat 7 Karena labetalol mempunyai kombinasi efek α dan β, maka ia dapat menurunkan tekanan darah tanpa mengakibatkan takikardia 8 Esmolol adalah antagonis β1 yang selektif yang bersifat ultra short acting yang mengurangi denyut jantung dan juga tekanan darah 9 Penghentian terapi β bloker selama 24 – 48 jam dapat mencetuskan withdrawal sindrom yang ditunjukkan dengan hipertensi, takikardi dan angina pectoris Gbr 12-1 Sistem Saraf Simpatis Inervasi organ, tipe reseptor dan respon terhadap stimulasi Rantai simpatis berasal dari spinal cord thoracoabdominal (T1 – L3), yang bertolak belakang dengan distribusi craniosacral dari sistem saraf parasimpatis Perbedaan anatomi lain merupakan perubahan yang jauh dari ganglion simpatis ke struktur visceral FISIOLOGI ADRENOSEPTOR Istilah adrenergik awalnya menggambarkan efek dari adrenalin (epinefrin), yang merupakan lawan dari efek kolinergik asetilkolin Saat ini diketahui bahwa norepinefrin (noradrenalin) merupakan neurotransmiter yang bertanggung jawab pada hampir sebagian besar dari aktifitas adrenergik sistem saraf simpatis Dengan pengecualian untuk kelenjar keringat ekrin dan beberapa pembuluh darah, norepinefrin dilepaskan oleh serat-serat simpatis postganglion dan jaringan end organ Sebaliknya, asetilkolin dilepaskan oleh serat-serat simpatis preganglion dan seluruh serat parasimpatis Norepinefrin disintesa di sitoplasma dan dibungkus di dalam serabut simpatis postganglionik Setelah pelepasan melalui proses eksositosis, kerja norepinefrin diakhiri dengan reuptake ke ujung saraf postganglionik (dihambat oleh antidepresan trisiklik), difusi dari reseptor-reseptor atau metabolisme monoamine oksidase dihambat oleh monoamine oksidase inhibitor dan cathecol-0-methyltransferase Perpanjangan aktifitas adrenergik memicu desensitisasi dan hiporesponsiveness terhadap stimulasi yang jauh Reseptor-reseptor adrenergik dibagi menjadi dua kategori, yaitu α dan β Masing-masing dibagi lagi menjadi dua subtipe, yaitu α1 dan α2 serta β1 dan β2 Reseptor α1 Reseptor α1 adalah adrenoseptor postsinaptik yang bertempat di otot polos di seluruh tubuh, di mata, paru-paru, pembuluh darah, uterus, usus dan sistem urogenital Mekanisme kerja reseptor ini adalah meningkatkan konsentrasi ion kalsium intrasel yang menimbulkan terjadinya kontraksi Selain itu, agonis α1 dihubungkan dengan midriasis (dilatasi pupil sampai terjadinya kontraksi dari otot-otot radial mata), bronkokonstriksi, vasokonstriksi, kontraksi uterus dan kontraksi spingter di gastrointestinal dan urogenital Stimulasi α1 juga menghambat sekresi insulin dan lipolisis Miokardium dapat menunjukkan reseptor-reseptor α1 yang memiliki inotropik positif dan efek negatif dari kronotropik Selain itu, efek kardiovaskuler yang paling penting dari stimulasi α1 adalah vasokonstriksi, yang meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer, afterload ventrikel kiri dan tekanan darah arteri Gbr 12-2 Sintesa norepinefrin Hidroksilasi dari tirosin menjadi dopa memiliki langkah yang terbatas Dopamin secara aktif memindahkannya ke dalam vesikel penyimpanan Norepinefrin dapat diubah menjadi epinefrin di dalam medula adrenal Reseptor α2 Kebalikan dari reseptor α1, reseptor-reseptor α2 berlokasi di saraf terminal presinaptik Aktivitas dari adrenoseptor tersebut menghambat aktivitas adenylate cyclase Hal ini mengurangi masuknya ion kalsium ke dalam saraf terminal, yang membatasi eksositosis vesikel-vesikel penyimpanan yang berisi norepinefrin Kemudian, reseptor-reseptor α2 menciptakan umpan balik negatif yang secara lebih jauh menghambat pelepasan norepinefrin dari saraf Sebagai tambahan, otot polos vaskuler mengandung reseptor-reseptor α2 postsinaptik yang menyebabkan vasokonstriksi Yang lebih penting, stimulasi dari reseptor-reseptor α2 postsinaptik di sistem saraf pusat mengakibatkan terjadinya sedasi dan mengurangi aliran balik simpatis, yang menyebabkan vasodilatasi di perifer dan penurunan tekanan darah Reseptor β1 Reseptor β1 yang paling utama berada di membran postsinaptik di jantung Stimulasi dari reseptor-reseptor tersebut mengaktivasi adenylate cyclase, yang mengubah adenosin trifosfat menjadi siklik adenosin monofosfat dan mengawali proses fosforilase kinase Awal dari proses rangkaian tersebut memiliki efek kronotropik positif (meningkatkan denyut jantung), efek dromotropik (meningkatkan konduksi) dan efek inotropik (meningkatkan kontraktilitas) Reseptor β2 Reseptor β2 terutama sebagai adrenoseptor postsinaptik yang berlokasi di otot-otot polos dan sel-sel kelenjar Ia berbagi mekanisme kerja dengan reseptor-reseptor β1, yaitu aktivasi adenylate cyclase Selain hal itu, stimulasi β2 menyebabkan relaksasi otot polos yang mengakibatkan bronkodilatasi, vasodilatasi dan relaksasi uterus (tokolisis), kandung kemih dan usus Glikogenolisis, lipolisis, glukoneogenesis dan pelepasan insulin distimulasi oleh aktivitas reseptor β2 Agonis β2 juga mengaktivasi pompa Na-K, yang menyebabkan kalium masuk ke intrasel dan dapat menyebabkan hipokalemia dan disritmia AGONIS ADRENERGIK Agonis adrenergik berinteraksi dengan berbagai spesifisitas (selektifitas) di α dan β adrenoseptor Ketumpangtindihan aktivitas tersebut berkomplikasi pada prediksi dari efek klinis Contohnya, epinefrin menstimulasi α1, α2, β1 dan β2 adrenoseptor Efek pada tekanan darah arterial tergantung pada keseimbangan antara vasokonstriksi α1, α2 dan vasodilatasi β1 serta pengaruh-pengaruh dari β1 inotropik Walaubagaimanapun, keseimbangan ini berubah pada dosis yang berbeda Agonis adrenergik dapat dikategorikan sebagai direk dan indirek Agonis direk berikatan dengan reseptor, sedang agonis indirek meningkatkan aktivitas neurotransmiter endogen Mekanisme kerja dari indirek termasuk peningkatan pelepasan atau penurunan pengambilan dari norepinefrin Perbedaan antara mekanisme kerja direk dan indirek adalah penting bagi pasien-pasien yang mempunyai simpanan abnormal norepinefrin endogen ditubuhnya, yang timbul bersamaan dengan penggunaan obat antihipertensi atau penghambat monoamine oksidase Hipotensi intra operatif pada pasien-pasien ini harus diterapi dengan agonis direk karena respon mereka terhadap agonis indirek akan berubah Beberapa buku membedakan agonis adrenergik dari struktur kimianya Agonis adrenergik yang memiliki struktur 3,4 dihydroxybenzene disebut katekolamin Obat ini memiliki tipe short acting karena dimetabolisme oleh monoamine oksidase dan katekol-0-metiltransferase Pasien-pasien yang mengkonsumsi penghambat monoamine oksidase atau antidepresan trisiklik dapat menunjukkan respon yang berlebihan terhadap katekolamin Katekolamin yang terbentuk secara alami adalah epinefrin, norepinefrin dan dopamin (DA) Merubah rantai struktur (R1, R2, R3) katekolamin alamiah dapat memacu perkembangan dari katekolamin sintetik (contoh, isoproterenol dan dobutamin) yang lebih spesifik Agonis adrenergik yang digunakan dalam anestesiologi akan dibicarakan secara terpisah Perlu dicatat bahwa dosis rekomendasi untuk infus secara kontinue digambarkan dengan µg/kg/mnt untuk beberapa agen dan µg/mnt untuk yang lainnya Dalam kasus lain, rekomendasi ini sebaiknya hanya sebagai pegangan, karena respon individu sangat bervariasi Fenilefrin Pertimbangan Klinis Fenilefrin adalah nonkatekolamin dengan aktivitas agonis α1 direk (dosis tinggi dapat menstimulasi reseptor-reseptor α2 dan β) Efek primernya adalah vasokonstriksi perifer dengan kenaikan resistensi pembuluh darah sistemik dan tekanan darah secara konkomitan Refleks bradikardi dapat mengurangi cardiac output Aliran darah koroner meningkat karena efek vasokonstriksi langsung dari fenilefrin terhadap arteri-arteri koroner yang sebelumnya mengalami vasodilatasi karena pelepasan faktor-faktor metabolik Dosis dan Sediaan Bolus intravena dosis kecil dari fenilefrin, sekitar 50 – 100 µg (0,5 – 1 µg/kg), secara cepat mengembalikan pengurangan tekanan darah yang disebabkan oleh vasodilatasi perifer (contoh, anestesi spinal) Infus kontinue (100 µg/ml dengan kecepatan 0,25 – 1 µg/kg/mnt) akan memelihara tekanan darah arteri pada aliran darah ginjal Takifilaksis timbul pada pemberian infus fenilefrin dengan titrasi Fenilefrin harus dilarutkan dari 1 % larutan (10 mg/1 ml amp), biasanya hingga mencapai 100 µg/ml larutan Agonis α2 Pertimbangan Klinis Metildopa, obat prototipe, merupakan analog dari levodopa Metildopa memasuki alur sintesa norepinefrin dan diubah menjadi α metilnorepinefrin dan α metilepinefrin Transmiter palsu ini mengaktivasi α adrenoseptor, khususnya reseptor-reseptor α2 sentral Sebagai akibatnya, pelepasan norepinefrin dan tonus simpatis akan menghilang Turunnya resistensi vaskuler perifer bertanggung jawab terhadap jatuhnya tekanan darah arteri (efek puncak tercapai dalam 4 jam) Aliran darah ginjal akan terpelihara atau bertambah Karena metildopa tergantung pada metabolitnya untuk menjadi efektif, maka ia digantikan oleh obat-obat dengan aktivitas α2 langsung, meskipun hal ini masih direkomendasikan untuk mengobati tekanan darah tinggi dalam kehamilan Klonidin adalah α2 agonis yang saat ini sering digunakan untuk terapi antihipertensi (penurunan resistensi vaskuler sistemik) dan efek-efek kronotropik negatif Baru-baru ini, klonidin dan agonis α2 lain telah dianggap sebagai agen yang memiliki efek sedatif Studi penelitian telah meneliti efek anestesi dari klonidin secara oral (3-5 µg/kg), IM (2 µg/kg), IV (1-3 µg/kg), transdermal (0,1-0,3 mg dilepas perhari), intratekal (75-100 µg) dan epidural (1-2 µg/kg) Secara umum, klonidin dibutuhkan untuk mengurangi efek anestesi dan analgesi dan untuk menghasilkan efek sedasi dan anxiolisis Selama anestesi umum, klonidin dilaporkan dapat membantu stabilitas sirkulasi intraoperatif dengan mengurangi tingkat katekolamin Selama anestesi regional, termasuk blok saraf perifer, klonidin akan memperpanjang durasi dari blok tersebut Efek langsung pada spinal cord bisa dimediasi oleh reseptor α2 postsinaptik di dalam dorsal horn Keuntungan lain termasuk pengurangan kejadian menggigil postoperatif, menghambat rigiditas otot yang dipacu oleh opioid, pelemahan dari gejala-gejala withdrawal opioid dan pengobatan terhadap beberapa sindrom nyeri kronis Efek samping termasuk bradikardi, hipotensi, sedasi, depresi respirasi dan mulut kering Dexmedetomidin merupakan derivat dari lipofilik α metilol dengan afinitas yang tinggi untuk reseptor-reseptor α2 dibanding klonidin Ia memiliki efek sedatif, analgesia dan efek simpatolitik yang memperjelas respon-respon kardiovaskuler (hipertensi, takikardi) yang tampak selama masa perioperatif Bila digunakan saat intraoperatif, dapat mengurangi kebutuhan obat-obat intra vena dan volatile, bila digunakan setelah operasi, dapat mengurangi kebutuhan obat-obat analgesik dan sedatif Pasien akan tetap tersedasi bila diberi rangsangan dini Serupa dengan metildopa dan klonidin, dexmedetomidin merupakan simpatolitik karena outflow simpatisnya dikurangi Ia merupakan obat yang berguna untuk mengurangi kebutuhan obat-obat anestesi selama operasi dan untuk sedasi pada pasien-pasien postoperatif di post anestetic care unit (PACU) dan di ICU karena efek anxiolitik dan analgesiknya Hal ini terjadi tanpa depresi ventilasi yang signifikan Pemberian yang cepat dapat meningkatkan tekanan darah, tapi hipotensi dan bradikardi tetap dapat timbul selama terapi berjalan Meskipun metildopa dan klonidin merupakan agonis adrenergik, mereka juga dapat menjadi simpatolitik karena outflow simpatisnya dikurangi Dosis dan Sediaan Klonidin tersedia dalam bentuk oral, transdermal atau parenteral Saat ini terbukti hanya untuk epidural atau intratekal yang digunakan sebagai tambahan untuk analgesi dan anestesi regional Walaubagaimanapun, klonidin biasa digunakan di Eropa dalam dosis bolus intra vena 50 µg untuk mengontrol tekanan darah atau denyut jantung Obat ini memiliki onset kerja yang lambat Epinefrin Pertimbangan Klinis Stimulasi langsung dari reseptor-reseptor β1 oleh epinefrin meningkatkan cardiac output dan kebutuhan oksigen myocardial dengan meningkatkan kontraktilitas dan denyut jantung (meningkatkan spontanitas depolarisasi fase IV) Stimulasi α1 menurunkan aliran splanknik dan aliran darah ginjal tapi meningkatkan tekanan koroner dan tekanan perfusi otak Tekanan darah sistolik naik, meskipun vasodilatasi mediasi β2 di otot-otot rangka dapat menurunkan tekanan diastolik Stimulasi dari β2 juga merelaksasi otot-otot polos bronkial Terapi epinefrin adalah terapi farmakologi utama untuk anafilaksis dan digunakan untuk mengobati fibrilasi ventrikel Komplikasinya bisa terjadi perdarahan serebral, iskemik koroner dan disritmia ventrikel Obat-obat volatile, khususnya halotan, berpotensi untuk terjadinya efek disritmia oleh epinefrin Dosis dan Sediaan Pada keadaan darurat (contoh, shock dan reaksi-reaksi alergi), epinefrin diberikan secara bolus intra vena sebesar 0,05 – 1 mg tergantung dari pertimbangan beratnya gangguan kardiovaskuler Untuk memperbaiki kontraktilitas myocardial atau denyut jantung, tersedia juga infus kontinue (1 mg dalam 250 ml D5W [4 µg/ml]) dengan dosis sekitar 2 – 20 µg/mnt Beberapa larutan lokal anestesi berisi epinefrin dengan konsentrasi sebesar 1 : 200000 (5 µg/ml) atau 1 :100000 (10 µg/ml) telah dikarakterisasi oleh absorbsi sistemik dan durasi kerja yang panjang Epinefrin tersedia dalam bentuk vial dengan konsentrasi sebesar 1 : 1000 (1 mg/ml) dan prefilled syringes pada konsentrasi 1 : 10000 (0,1 mg/ml [100 µg/ml]) Untuk anak-anak digunakan konsentrasi 1 : 100000 (10 µg/ml) Efedrin Pertimbangan Klinis Efek kardiovaskuler dari efedrin serupa dengan epinefrin, meningkatkan tekanan darah, denyut jantung, kontraktilitas dan cardiac output Selain itu, efedrin juga merupakan bronkodilator Ada perbedaan-perbedaan penting diantara keduanya, yaitu efedrin memiliki durasi kerja yang panjang karena ia merupakan nonkatekolamin, yang kurang poten, memiliki kerja direk dan indirek dan menstimulasi sistem saraf pusat (meningkatkan MAC) Properti agonis indirek dari efedrin dapat mencapai stimulasi sentral, pelepasan norepinefrin perifer postsinaptik atau menghambat pengambilan norepinefrin Efedrin biasa digunakan sebagai vasopresor selama anestesia berlangsung Sebagai contoh, penatalaksanaannya harus selalu diperhatikan ketika penyebab hipotensinya diketahui dan terulang kembali Tidak seperti agonis α1 yang bekerja secara langsung, efedrin tidak menurunkan aliran darah uterin Sehingga vasopresor ini lebih sering dipilih untuk kasus-kasus obstetri Efedrin juga telah dilaporkan sebagai obat-obat antiemetik, terutama yang berhubungan dengan hipotensi yang disebabkan oleh anestesi spinal Pengobatan klonidin menguatkan efek dari efedrin Dosis dan Sediaan Pada orang dewasa, efedrin diberikan secara bolus sebesar 2,5 – 10 mg, pada anak secara bolus sebesar 0,1 mg/kg Dosis selanjutnya ditingkatkan untuk menghasilkan takifilaksis, yang bisa menyebabkan terjadinya pengurangan simpanan norepinefrin Efedrin tersedia dalam 1ml ampul yang terdiri dari 25 sampai 50 mg obat Norepinefrin Pertimbangan Klinis Stimulasi dari α1 langsung tanpa aktivitas β2 mencetuskan vasokonstriksi yang intensif dari pembuluh darah arteri dan vena Peningkatan kontraktilitas myocardial dari efek β1 dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah arteri, tapi peningkatan afterload dan refleks bradicardia mencegah kenaikan dari cardiac output Penurunan aliran darah ginjal dan peningkatan kebutuhan oksigen myocardial membatasi penggunaan dari norepinefrin pada pengobatan shock yang berulang, dimana kebutuhan vasokonstriksi dilakukan untuk memelihara tekanan perfusi jaringan Norepinefrin telah digunakan bersamaan dengan α bloker (contoh, fentolamin) untuk mendapatkan keuntungan dari aktivitas β tanpa penggunaan vasokonstriksi yang disebabkan oleh stimulasi α tersebut Ekstravasasi dari norepinefrin dalam pemberian intra vena dapat menyebabkan nekrosis jaringan Dosis dan Sediaan Norepinefrin diberikan secara bolus (0,1 µg/kg) atau infus kontinue (4 mg obat dalam 500 ml D5W [8 µg/ml]) dengan kecepatan 2 – 20 µg/mnt Sediaan ampul mengandung 4 mg norepinefrin dalam 4 ml larutan Dopamin Pertimbangan Klinis Efek klinis dari DA, agonis direk dan indirek yang non selektif, bervariasi tergantung dari dosisnya Dosis kecil (≤ 2 µg/kg/mnt) memiliki efek adrenergik yang minimal tapi mengaktivasi reseptor-reseptor dopaminergik Stimulasi dari reseptor-reseptor dopaminergik ini (terutama reseptor-reseptor DA1) mengakibatkan vasodilatasi dari pembuluh darah ginjal dan menghasilkan diuresis Pada dosis sedang (2 – 10 µg/kg/mnt) stimulasi β1 meningkatkan kontraktilitas myocardial, denyut jantung dan curah jantung Kebutuhan oksigen myocardial meningkat melebihi pemasukan oksigen Efek α1 menjadi lebih jelas pada dosis tinggi (10-20 µg/kg/mnt), yang menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah perifer dan turunnya aliran darah ginjal Efek tidak langsung dari DA adalah terjadinya pelepasan dari Norepinefrin, yang bertambah pada dosis diatas 20 µg/kg/mnt DA umumnya digunakan pada terapi shock untuk memperbaiki curah jantung, mempertahankan tekanan darah dan memelihara fungsi ginjal DA biasanya dikombinasikan dengan vasodilator (contoh, nitrogliserin atau nitropruside), yang mengurangi afterload dan lebih jauh lagi untuk memperbaiki curah jantung Efek kronotropik dan disritmogenik dari DA membatasi penggunaannya pada beberapa pasien Dosis dan Sediaan DA tersedia dalam bentuk infus kontinue (400 mg dalam 1000 ml D5W; 400 µg/ml) dengan kecepatan 1 – 20 µg/kg/mnt DA banyak tersedia dalam ampul 5 ml yang berisi 200 – 400 mg dari DA Isoproterenol Isoproterenol banyak dicari karena ia merupakan β agonis yang murni Efek β1 meningkatkan denyut jantung, kontraktilitas dan curah jantung Stimulasi β2 mengurangi resistensi pembuluh darah perifer dan tekanan darah sistolik Kebutuhan oksigen myocardial meningkat ketika pasokan oksigen berkurang, membuat isoproterenol atau agonis β murni lain menjadi pilihan yang buruk pada beberapa situasi Ketersediaan isoproterenol berkurang di Amerika Serikat Dobutamin Pertimbangan Klinis Dobutamin merupakan agonis β1 yang relatif selektif Efek primer kardiovaskulernya adalah peningkatan curah jantung sebagai akibat dari peningkatan kontraktilitas myocardial Penurunan tajam dari resistensi pembuluh darah perifer disebabkan oleh aktivasi β2 yang biasanya mencegah naiknya tekanan darah arteri Tekanan pengisian ventrikel kiri menurun, ketika aliran darah koroner meningkat Denyut jantung meningkat bila dibandingkan dengan agonis β lain Efek menguntungkan dari keseimbangan oksigen myocardial ini membuat dobutamin menjadi pilihan tepat untuk pasien-pasien dengan kombinasi gagal jantung kongestif dan penyakit arteri koroner, terutama jika resistensi pembuluh darah perifer dan curah jantung telah meningkat Dosis dan Sediaan Dobutamin tersedia dalam bentuk infus (1 gr dalam 250 ml [4 mg/ml]) dengan kecepatan 2 – 20 µg/kg/mnt Sediaan terdiri dari 20 ml vial berisi 250 mg Dopexamin Pertimbangan Klinis Dopexamin secara struktural merupakan analog dari DA yang memiliki keuntungan potensial dibandingkan dopamin karena efek adrenergik β1 (aritmogenik) dan adrenergik α nya kurang Karena kurangnya efek adrenergik β dan efek spesifik dari perfusi ginjal, hal ini lebih menguntungkan dibandingkan dobutamin Obat ini secara klinis telah tersedia sejak tahun 1990 tapi belum sepenuhnya diterima dalam praktek Dosis dan Sediaan Dopexamin tersedia dalam konsentrasi 50 mg/ml dan harus diencerkan dalam D5W Infus harus dimulai dengan kecepatan 0,5 µg/kg/mnt, meningkat menjadi 1 µg/kg/mnt pada interval 10 – 15 mnt hingga kecepatan maksimum menjadi 6 µg/kg/mnt Fenoldopam Pertimbangan Klinis Fenoldopam merupakan agonis reseptor DA1 yang selektif yang memiliki banyak kelebihan DA tapi dengan sedikit atau tidak ada aktivitas dari α atau β adrenoseptor atau agonis reseptor DA2 Fenoldopam menunjukkan efek hipotensi yang diperlihatkan dengan penurunan resistensi pembuluh darah vaskuler, bersamaan dengan peningkatan aliran darah ginjal, diuresis dan natriuresis Obat ini diindikasikan pada pasien-pasien dengan operasi jantung dan perbaikan aneurisma aorta, karena sifat antihipertensi dan proteksi ginjalnya Obat ini juga diindikasikan untuk pasien-pasien dengan hipertensi berat, khususnya dengan gangguan ginjal Dosis dan Sediaan Fenoldopam tersedia dalam ampul 1ml, 2ml dan 5ml, 10 mg/ml Dimulai dengan infus kontinue 0,1 µg/kg/mnt, meningkat secara bertahap menjadi 0,1 µg/kg/mnt pada interval 15-20 menit sampai target tekanan darah tercapai Dosis rendah diasosiasikan dengan berkurangnya refleks takikardi Tabel 12-1 Selektivitas reseptor dari agonis adrenergik DRUG α1 α2 β1 β2 DA1 DA2 Phenylephrine +++ + + 0 0 0 Metyldopa + +++ 0 0 0 0 Clonidine + +++ 0 0 0 0 Epinephrine ++ ++ +++ ++ 0 0 Ephedrine ++ ? ++ + 0 0 Fenoldopam 0 0 0 0 +++ 0 Norepinephrine ++ ++ ++ 0 0 0 Dopamine ++ ++ ++ + +++ +++ Dopexamine 0 0 + +++ ++ +++ Dobutamine 0/+ 0 +++ + 0 0 Terbutaline 0 0 + +++ 0 0 0 = no effect + = agonist effect (mild, moderate, marked) ? = unknown effect DA1 dan DA2 = reseptor-reseptor dopaminergik Tabel 12-2 Efek dari Agonis Adrenergik terhadap Sistem Organ DRUG HR MAP COP PVR BD RBF Phenylephrine ↓ ↑↑↑ ↓ ↑↑↑ 0 ↓↓↓ Epinephrine ↑↑ ↑ ↑↑ ↑/↓ ↑↑ ↓↓ Ephedrine ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑ ↑↑ ↓↓ Fenoldopam ↑↑ ↓/↓↓ ↓/↑ ↓↓ 0 ↑↑↑ Norepinephrine ↓ ↑↑↑ ↓/↑ ↑↑↑ 0 ↓↓↓ Dopamine ↑/↑↑ ↑ ↑↑↑ ↑ 0 ↑↑↑ Dopexamine ↑/↑↑ ↓/↑ ↑↑ ↑ 0 ↑ Isoproterenol ↑↑↑ ↓ ↑↑↑ ↓↓ ↑↑↑ ↓/↑ Dobutamine ↑ ↑ ↑↑↑ ↓ 0 ↑ 0 = no effect ↑ = increase (mild,moderate,marked) ↓ = decrease (mild,moderate,marked) ↓/↑ = variable effect ↓/↑↑ = mild to moderate increase ANTAGONIS ADRENERGIK Antagonis adrenergik mengikat tapi tidak mengaktifkan adrenoseptor Mereka bekerja dengan mencegah aktivitas agonis adrenergik Seperti agonis, antagonis berbeda pada spektrum dari interaksi reseptornya α Bloker - Fentolamin Pertimbangan Klinis Fentolamin memproduksi blokade kompetitif dari reseptor-reseptor α yang bersifat reversible Antagonis α1 dan relaksasi langsung otot polos bertanggung jawab terhadap vasodilatasi perifer dan penurunan tekanan darah arteri Turunnya tekanan darah memprovokasi terjadinya refleks takikardia Takikardia ini diperkuat oleh antagonis reseptor α2 di jantung karena blokade α2 memacu pelepasan norepinefrin dengan mengeliminasi umpan balik yang negatif Efek kardiovaskuler ini biasanya timbul dalam waktu 2 – 15 menit Pada antagonis adrenergik, timbulnya respon terhadap blokade reseptor itu tergantung pada derajat munculnya tonus simpatis Refleks takikardi dan hipotensi postural membatasi penggunaan fentolamin untuk pengobatan hipertensi yang disebabkan oleh stimulasi α yang berlebihan (contoh, feokromositoma, penarikan klonidin) Dosis dan Sediaan Fentolamin diberikan intra vena secara bolus intermiten (1-5 mg untuk dewasa) atau infus kontinue (10 mg dalam 100 ml D5W [100 µg/ml]) Untuk mencegah nekrosis jaringan yang mengikuti ekstravasase dari cairan intra vena yang berisi agonis α, seperti norepinefrin, 5-10 mg fentolamin dalam 10 ml NaCl dapat diberikan Fentolamin dikemas dalam bubuk lyophilized (5 mg) Antagonis Campuran - Labetalol Pertimbangan Klinis Labetalol memblok reseptor-reseptor α1, β1 dan β2 Rasio dari blokade α dan blokade β telah diukur sebesar 1 : 7 setelah pemberian intra vena Blokade campuran ini mengurangi resistensi pembuluh darah perifer dan tekanan darah arteri Denyut jantung dan curah jantung biasanya menurun tajam atau tidak berubah Kemudian, labetalol menurunkan tekanan darah tanpa refleks takikardi, karena kombinasi dari efek α dan β Efek puncak biasanya muncul dalam 5 menit setelah dosis intra vena Gagal ventrikel kiri, hipertensi paradoksi dan bronkospasme telah dilaporkan Dosis dan Sediaan Dosis awal labetalol yang direkomendasikan adalah 0,1 – 0,25 mg/kg diberikan secara intra vena setiap 2 menit Dua kali jumlah ini dapat diberikan dalam interval 10 menit sampai respon tekanan darah yang diinginkan tercapai Labetalol juga dapat diberikan dalam infus kontinue perlahan (200 mg dalam 250 ml D5W) dengan kecepatan 2 mg/mnt Walau bagaimanapun, meski obat ini memiliki waktu paruh eliminasi yang panjang (> 5 jam), perpanjangan infus tidak dianjurkan Labetalol (5 mg/ml) tersedia dalam bentuk 20 ml dan 40 ml dengan kemasan yang multidosis, 4 ml dan 8 ml single dosis dalam prefilled syringes β Bloker Reseptor β bloker memiliki derajat selektivitas yang bervariasi untuk reseptor β1 Banyak obat yang memiliki selektif β1 kurang berpengaruh terhadap bronkopulmoner dan vaskularisasi reseptor β2 Teorinya, selektif β1 bloker kurang memiliki efek inhibitor terhadap reseptor β2, sehingga lebih cocok digunakan pada pasien-pasien dengan PPOK atau penyakit pembuluh darah perifer Pasien dengan penyakit pembuluh darah perifer secara potensial dapat menurunkan aliran darah jika reseptor β2 diblok, yang mengakibatkan dilatasi arteriol-arteriol β bloker juga diklasifikasikan berdasarkan jumlah dari ISA (Intrinsic Sympathomimetic Activity / Aktivitas Intrinsik dari Simpatomimetik) yang mereka miliki Banyak dari β bloker yang memiliki aktivitas agonis, meskipun mereka tidak menghasilkan efek yang serupa dengan agonis, seperti epinefrin, β bloker dengan ISA tidak sebaik β bloker tanpa ISA dalam mengobati pasien-pasien dengan penyakit kardiovaskuler β bloker lebih jauh lagi dapat diklasifikasi oleh obat-obat yang dieliminasi oleh metabolisme hati (seperti atenolol atau metoprolol), oleh obat yang disekresi di ginjal (seperti atenolol) atau oleh obat yang dihidrolisa di darah (seperti esmolol) Esmolol Pertimbangan Klinis Esmolol merupakan antagonis β1 selektif bersifat ultra short acting yang mengurangi denyut jantung dan terutama tekanan darah Obat ini telah berhasil digunakan untuk mencegah takikardi dan hipertensi dalam responnya terhadap stimulus perioperatif, seperti intubasi, rangsangan karena operasi dan keadaan darurat Seperti contoh, esmolol (1mg/kg) menyebabkan peningkatan tekanan darah dan denyut jantung yang biasanya menyertai terapi elektrokonvulsif, tanpa durasi kejang Esmolol seefektif propanolol dalam mengontrol kecepatan ventrikel pada pasien-pasien dengan atrial fibrilasi atau flutter Meskipun esmolol dipertimbangkan sebagai kardioselektif, pada dosis tinggi dapat menghambat reseptor β2 di bronkial dan vaskularisasi otot polos Obat ini memiliki durasi kerja yang pendek pada keadaan redistribusi cepat (waktu paruh eliminasi 9 menit) Efek samping dapat dihilangkan dalam beberapa menit dengan menghentikan infus Seperti seluruh antagonis β1, esmolol tidak boleh diberikan pada pasien-pasien dengan sinus bradikardi, blokade jantung lebih besar dari derajat I, shock kardiogenik atau gagal jantung Dosis dan Sediaan Esmolol diberikan secara bolus (0,2 – 0,5 mg/kg) untuk terapi jangka pendek, seperti lemahnya respon kardiovaskuler terhadap laringoskopi dan intubasi Pengobatan jangka panjang umumnya diawali dengan dosis loading sebesar 0,5 mg/kg diberikan lebih dari 1 menit, diikuti dengan infus kontinue sebesar 50 µg/kg/mnt untuk memelihara efek terapeutik Jika terapi ini gagal dalam menghasilkan respon yang diinginkan dalam waktu 5 menit, dosis loading dapat diulang dan infus ditambah secara bertahap sebesar 50 µg/kg/mnt setiap 5 menit hingga maksimal 200 µg/kg/mnt Esmolol tersedia dalam vial multidosis untuk pemberian bolus berisi 10 ml obat (10 mg/ml) Ampul untuk infus kontinue (2,5 g dalam 10 ml) juga tersedia tetapi harus diencerkan terlebih dahulu hingga konsentrasinya menjadi 10 mg/ml Propanolol Perimbangan Klinis Propanolol merupakan blokade non selektif dari reseptor-reseptor β1 dan β2 Tekanan darah arteri menjadi rendah oleh beberapa mekanisme, termasuk penurunan kontraktilitas myocard, penurunan denyut jantung dan menghilangnya pelepasan renin Curah jantung dan kebutuhan oksigen myocardial menjadi berkurang Propanolol terutama digunakan selama iskemia myocardial yang berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan denyut jantung Impedansi dari ejeksi ventrikel sangat berguna bagi pasien-pasien dengan kardiomyopati obstruksi dan aneurisma aorta Propanolol memperlambat konduksi atrioventrikuler dan menstabilisasikan membran myocardial, meskipun efek berikutnya tidak signifikan pada dosis klinis Propanolol sangat efektif dalam memperlambat respon ventrikel menjadi takikardi supraventrikel dan sewaktu-waktu bisa mengontrol takikardi ventrikel rekuren atau fibrilasi yang disebabkan oleh iskemik myocardial Propanolol memblok efek β adrenergik dari tirotoksikosis dan feokromositoma Efek samping mencakup bronkospasme (antagonis β2), gagal jantung kongestif, bradikardi dan AV blok (antagonis β10 Propanolol dapat memperburuk depresi myocardial karena anestesi volatile (contoh, enflurane) atau karakteristik inotropik negatif dari stimulasi jantung indirek (contoh, isoflurane) Pemberian konkomitan propanolol dan verapamil (bloker kalsium channel) secara sinergis dapat mendepresi denyut jantung, kontraktilitas dan konduksi AV node Diskontinuitas dari terapi propanolol untuk 24 – 48 jam dapat mencetuskan terjadinya sindrom withdrawal yang ditunjukkan dengan hipertensi, takikardi dan angina pectoris Efek ini timbul disebabkan karena peningkatan jumlah reseptor β adrenergik (up-regulation) Propanolol berikatan kuat dengan protein melalui metabolisme hepar Waktu paruh eliminasinya lebih lama bila dibandingkan dengan esmolol Dosis dan Sediaan Dosis individu dari propanolol tergantung dari tonus simpatis Umumnya, propanolol dititrasi hingga mencapai efek yang diinginkan, dimulai dengan 0,5 mg dan bertambah secara bertahap 0,5 mg setiap 3-5 menit Dosis total mencapai 0,15 mg/kg Propanolol tersedia dalam ampul 1 ml berisi 1 mg obat Tabel 12-3 Selektivitas Reseptor dari Antagonis Adrenergik DRUG α1 α2 β1 β2 Prazosin - 0 0 0 Phenoxybenzamine - - 0 0 Phentolamine - - 0 0 Labetalol - 0 - - Metoprolol 0 0 - - Esmolol 0 0 - - Propanolol 0 0 - - 0 = no effect - = antagonist effect (mild, moderate, marked) Tabel 12-4 Farmakologi dari β bloker DRUG Selectivity for β1 receptors ISA α2 Blockade Hepatic Metabolism T½ Atenolol + 0 0 0 6-7 Esmolol + 0 0 0 -¼ Labetalol 0 + + 4 Metoprolol + 0 0 + 3-4 Propanolol 0 0 + 4-6 ISA = Intrinsic Sympathomimetic Activity + = mild effect 0 = no effect DISKUSI KASUS Seorang laki-laki berusia 45 tahun dengan riwayat serangan nyeri kepala paroksismal, hipertensi, berkeringat dan palpitasi, yang akan dijadwalkan untuk reseksi pheochromocytoma abdominal 1 Apakah pheochromocytoma itu ? Pheochromocytoma adalah tumor pembuluh darah dari jaringan chromaffin (umumnya medulla adrenal) yang memproduksi dan mensekresi norepinefrin dan epinefrin Diagnosis dan penatalaksanaan penyakit ini berdasarkan efek dari tingkatan sirkulasi yang abnormal dari agonis adrenergik endogen 2 Bagaimana diagnosis pheochromocytoma berdasarkan hasil laboratorium ? Ekskresi urin yang mengandung asam vanillylmandelic (hasil akhir dari metabolisme katekolamin), norepinefrin dan epinefrin biasanya meningkat Peningkatan level dari normetanefrin dan metanefrin urin menunjukkan diagnosis yang sangat akurat Konsentrasi plasma total dari katekolamin juga akan meningkat Posisi tumor dapat ditentukan dengan MRI, CT Scan, USG atau Scintigraphy 3 Patofisiologi apa yang dihubungkan dengan peningkatan norepinefrin dan epinefrin kronis ? Stimulasi α1 meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer dan tekanan darah arteri Hipertensi dapat memacu pengurangan volume intravaskuler (peningkatan hematokrit), gagal ginjal dan perdarahan otak Peningkatan resistensi vaskuler perifer juga meningkatkan kerja jantung, yang merupakan predisposisi bagi pasien-pasien untuk menjadi iskemik myocardial, hipertropi ventrikel dan gagal jantung kongesti Perpanjangan paparan norepinefrin dan epinefrin dapat memacu timbulnya cardiomyopati karena katekolamin Hiperglikemia merupakan akibat dari penurunan sekresi insulin dalam menghadapi peningkatan glikogenolisis dan glukoneogenesis Stimulasi β1 meningkatkan otomatisasi dan ektopi ventrikel 4 Antagonis adrenergik yang mana yang dapat membantu dalam mengontrol efek dari hipersekresi norepinefrin dan epinefrin ? Phenoxybenzamine, suatu antagonis α1, secara efektif dapat mengembalikan vasokonstriksi, mengakibatkan jatuhnya tekanan darah arterial dan peningkatan volume intravaskuler (turunnya hematokrit) Intoleransi glukosa sering terkoreksi Phenoxybenzamine dapat diberikan secara oral dan onsetnya lebih panjang dari pada fentolamin, suatu antagonis α1 lain Untuk alasan ini, phenoxybenzamine sering diberikan pada preoperatif untuk mengontrol gejala-gejala Phentolamine intra vena biasa digunakan pada intraoperatif untuk mengontrol episode hipertensi Dibandingkan dengan agen hipotensi lain, fentolamin memiliki onset lambat dan durasi kerja yang panjang, selain itu, takifilaksis sering timbul Blokade β1 dengan agen lain seperti labetalol direkomendasikan untuk pasien-pasien dengan takikardi atau disritmia ventrikel 5 Mengapa reseptor α1 harus diblok oleh fenoxibenzamin sebelum pemberian antagonis β ? Jika reseptor β diblok terlebih dahulu, norepinefrin dan epinefrin akan memproduksi stimulasi α yang tidak berlawanan Vasodilatasi mediasi β2 tidak dapat mengimbangi vasokonstriksi α1 dan resistensi pembuluh darah perifer akan meningkat Hal ini menjelaskan hipertensi paradoksal yang dilaporkan pada beberapa pasien dengan pheochromocytoma yang hanya diterapi dengan labetalol Akhirnya, jantung tidak dapat mengatasi peningkatan kerja jantung tanpa efek inotropik dari stimulasi β1 6 Obat anestesi apa yang secara spesifik harus dihindari ? Suksinil kolin pencetus fasikulasi di otot-otot abdomen akan meningkatkan tekanan intra abdomen, yang dapat menyebabkan pelepasan katekolamin dari tumor Ketamin merupakan obat simpatomimetik dan akan mengeksaserbasi efek dari agonis adrenergik Halotan mensensitisasi jantung hingga mencapai efek disritmogenik dari epinefrin Obat vagolitik (contoh, antikolinergik dan pancuronium) akan memperburuk keseimbangan dari tonus otonom Sejak histamin memprovokasi sekresi katekolamin oleh tumor, obat-obat yang berhubungan dengan pelepasan histamin (contoh, tubocurarin, atracurium, morfin sulfat dan meperidin) harus dihindari Vecuronium, rocuronium dan pipecuronium merupakan pilihan dari pelemas otot Meskipun droperidol merupakan antagonis α, hal ini telah dihubungkan dengan krisis hipertensi pada beberapa pasien dengan pheochromocytoma 7 Apakah teknik epidural atau spinal efektif dalam memblok hiperaktivitas dari simpatis ? Blok regional mayor, seperti anestesi epidural atau spinal, dapat memblok keluarnya saraf sensoris (afferent) dan saraf simpatis (efferent) di area operasi Pelepasan katekolamin dari pheochromocytoma selama manipulasi operasi dapat tetap mengikat dan mengaktifkan reseptor adrenergik melalui tubuh Sehingga, teknik regional ini tidak dapat memblok hiperaktivitas simpatis yang dihubungkan dengan pheochromocytoma ANTAGONIS & AGONIS ADRENERGIK Text Book Reading Oleh : dr Dessy Adhriyani, MM BAGIAN ANESTESI DAN REANIMASI FK UNPAD / RS DR HASAN SADIKIN BANDUNG 2006 Norepinefrin Epinefrin MAO 3,4 – Dihydroximandelic Acid COMT VANILLYLMANDELIC ACID (VMA) MAO Normetanefrin Metanefrin COMT COMT Norepinefrin Epinefrin Metabolic Pathway in nerve endings Gbr 12-3 Metabolisme sekuensial dari norepinefrin dan epinefrin Monoamine oksidase (MAO) dan catechol-0-metyltransferase (COMT) menghasilkan produk akhir, vanillylmandelic acid (VMA) Metabolic Pathway in liver